汉成帝阳朔三年(公元前22年)，24岁的王莽入中枢开始做官。王莽办事认真，对人更加恭敬，对其身居大司马之位的伯父王凤极为恭顺，王凤临死前嘱咐王政君照顾王莽。同年王莽被任命为黄门郎，后升为射声校尉。后其叔父王商上书表示愿把其封地的一部分让给王莽，当时朝中的许多知名人士都为王莽说好话，汉成帝也认为王莽很贤能。

永始元年(公元前16年)王莽30岁，被封为新都侯，骑都尉，光禄大夫、侍中(皇帝侍卫近臣)。而王莽的伯叔父王凤、王商、王根相继为大司马辅政。汉成帝(刘骜)之世，王氏为侯者九人，为大司马者五人。王莽身居高位，却从不以自己为尊，总能礼贤下士、清廉俭朴，常把自己的俸禄分给门客和平民，甚至卖掉马车接济穷人，在民间深受爱戴。朝野的名流都称赞歌颂王莽，王莽的名声甚至超越了他那些大权在握的叔伯。

王莽的表兄，王政君王太后的外甥淳于长发迹在先，地位超越了王莽，而且他善于阿谀奉承，又曾为汉成帝立赵飞燕为皇后出过力，深受汉成帝的信任，很快升为卫尉(九卿之一)，掌管皇宫的禁卫。这时大司马王根准备退休，很多人认为淳于长应继任大司马。王莽为扳倒他仕途上的竞争死敌，秘密搜集了淳于长的罪行。然后王莽利用探望的机会告诉王根，淳于长暗中为接替担任大司马已做好了准备，他已经给不少人封官许愿了。同时又说出淳于长与被废皇后许氏私通之事。王根大怒，要他赶快向太后汇报，王太后让汉成帝罢免了淳于长，查清了他的罪行，在狱中将他杀死。

绥和元年(公元前8年)，王根病重，举荐王莽代替大司马之位，在淳于长死后，王莽继他的三位伯、叔之后出任大司马，时年38岁。王莽执政后，克己不倦，招聘贤良，所受赏赐和邑钱都用来款待名士，生活反倒更加俭约。有一次，百官公卿来探望他的母亲，见到王莽的夫人穿着十分简陋，还以为是他家的奴仆。

绥和二年(公元前7年)，汉成帝去世，汉哀帝继位。汉哀帝的祖母定陶王傅太后与丁皇后的家族开始得势。王莽只得卸职隐居于封地新都，遂闭门不出，安分谨慎，期间他的二儿子王获杀死家奴，王莽严厉责罚了他，且逼王获自杀，得到世人好评。王莽隐居新都(今河南新野)期间，许多官吏和平民都为王莽被罢免鸣不平，要求他复出；汉哀帝只得重新征召王莽回京城侍奉王太后，但没有恢复其官职。