解缙朱元璋崩逝(公元1398年)，谢缙入京哭临。因为此事，有司弹劾谢缙违逆诏旨(朱元璋遗诏有云：“天下臣民，哭临三日，皆释服，毋妨嫁娶。诸王临国中，毋至京师。诸不在令中者，推此令从事。”)，并且，解缙母丧还未下葬，父亲年已九十，他不应当舍家入朝。于是，解缙被贬谪为河州卫吏。后，解缙致书董伦，经董伦上言，建文帝召还解缙，授其翰林待诏之职。靖难之役，燕兵逼近京城。

王艮(字敬止，其事散见上文)与其妻子诀别，他说：“食人之禄，死人之事，我不能再活下去了，哪里还能再照顾你们啊？”解缙、吴溥当时与王艮、胡靖(胡广)相邻而居，京城失陷前一晚，他们都聚集在吴溥的屋内。言谈间，解缙陈说大义，胡靖奋激慷慨，唯独王艮流泪不语。其时，吴溥之子吴与弼年纪尚幼，在三人离去后，吴与弼叹息道：“胡叔叔能死节，是大好事。”吴溥却说：“不是这样，应该只有王叔叔会死节。”语音未落，隔着墙就听见胡靖在喊：“外面吵闹得很，要仔细看护好家里的小猪。”这时，吴溥回头对儿子吴与弼说道：“一只猪都舍不得，怎么会舍得自己的性命呢？”(与传说中的洪承畴弹去衣服上的灰尘一事，异曲同工)片刻之后，吴家父子听见王艮在屋内哭泣，然后，他就喝毒酒而死。

当时，解缙则驱马前去拜谒朱棣，朱棣为之十分高兴。第二天，解缙向朱棣推荐了胡靖，胡靖马上应召而至，并叩头谢恩。同时，李贯也迎附朱棣。朱棣即位后，擢升解缙为侍读。后来，朱棣又命解缙与黄淮、杨士奇、胡广、金幼孜、杨荣、胡俨一同直文渊阁，参与机务，明朝的内阁参与机务，也是自此而始的。很快，解缙就被进升迁为侍读学士，奉命总裁《太祖实录》及《列女传》的编撰。

永乐二年(公元1404年)，皇太子立，晋升解缙为翰林学士兼右春坊大学士。因立嗣一事，解缙为汉王朱高煦所忌恶，并招致朱棣的怀恨。永乐四年(公元1406年)，解缙遭朱高煦嫁祸，言其泄漏“禁中语”。永乐五年(公元1407年)，解缙又被诬告“试阅卷不公”，被贬为广西布政司参议，临行前，再遭李至刚诬告，立即改贬至交趾，并命其督饷化州。

永乐八年(公元1410年)，解缙入京奏事，正值朱棣北征，解缙拜谒皇太子之后，就返回职所。结果，此事被朱高煦抓住把柄，他向朱棣谗谮，说是解缙伺察皇上外出，私下觐谒太子，并径自归还，全无人臣之礼。朱棣诏令，命锦衣卫逮捕解缙入狱。同时，大理寺寺丞汤宗、宗人府经历高得、中允李贯、赞善王汝玉、翰林院编修朱纮、检讨蒋骥、潘畿、萧引高及御史李至刚等人，均连坐入狱;其中高得、王汝玉、李贯、朱纮、萧引高皆病死于狱中。

因立嗣一事，解缙为汉王朱高煦所忌恶，并招致朱棣的怀恨。永乐四年(公元1406年)，解缙遭朱高煦嫁祸，言其泄漏“禁中语”。永乐五年(公元1407年)，解缙又被诬告“试阅卷不公”，被贬为广西布政司参议，临行前，再遭李至刚诬告，立即改贬至交趾，并命其督饷化州。永乐八年(公元1410年)，解缙入京奏事，正值朱棣北征，解缙拜谒皇太子之后，就返回职所。结果，此事被朱高煦抓住把柄，他向朱棣谗谮，说是解缙伺察皇上外出，私下觐谒太子，并径自归还，全无人臣之礼。朱棣诏令，命锦衣卫逮捕解缙入狱。同时，大理寺寺丞汤宗、宗人府经历高得、中允李贯、赞善王汝玉、翰林院编修朱纮、检讨蒋骥、潘畿、萧引高及御史李至刚等人，均连坐入狱;其中高得、王汝玉、李贯、朱纮、萧引高皆病死于狱中。

永乐十三年(公元1415年)，锦衣卫都指挥佥事纪纲上报在押囚犯的册籍，朱棣见到解缙的姓名后，问道：“缙犹在耶？”纪纲会朱棣意，用酒将解缙灌醉，而后，将其拖到积雪中埋了起来，解缙立刻就死掉了，时为其年正月十三日，此时，解缙年仅四十七岁。解缙去世后，家中财产被抄没，妻儿宗族都被流放到辽东。谢缙年少登朝，才大气高，任事直前，表里洞达。他引拔士类，有一善称之不容口。但是，他喜欢臧否人物，并无所顾忌，在朝诸臣大多妒忌他受恩宠。